"הדבר העיקרי לחיים הוא המוות": ראיון עם האפיגנטיקאי סרגיי קיסליוב

2024 מְחַבֵּר: Malcolm Clapton | [email protected]. שונה לאחרונה: 2023-12-17 03:56

על עכברים, הארכת חיים והשפעת הסביבה על הגנום שלנו ועתיד האנושות.

סרגיי קיסלב - דוקטור למדעי הביולוגיה, פרופסור וראש המעבדה לאפיגנטיקה במכון ואבילוב לגנטיקה כללית, האקדמיה הרוסית למדעים. בהרצאותיו הפומביות הוא מדבר על גנים, תאי גזע, מנגנונים של תורשה אפיגנטית וביו-רפואה של העתיד.

Lifehacker שוחח עם סרגיי וגילה כיצד הסביבה משפיעה עלינו ועל הגנום שלנו. ולמדנו גם איזה גיל ביולוגי מיוחס לנו על ידי הטבע, מה זה אומר על האנושות והאם אנחנו יכולים לעשות תחזיות לגבי עתידנו בעזרת אפיגנטיקה.

על אפיגנטיקה והשפעתה עלינו

מהי גנטיקה?

במקור הגנטיקה הייתה גידול אפונה על ידי גרגור מנדל במאה ה-19. הוא חקר זרעים וניסה להבין כיצד משפיעה התורשה, למשל, על צבעם או הקמטים שלהם.

יתר על כן, מדענים החלו לא רק להסתכל על האפונה הזו מבחוץ, אלא גם טיפסו פנימה. והתברר שהתורשה והביטוי של תכונה זו או אחרת קשורים לגרעין התא, בפרט, עם הכרומוזומים. אחר כך הסתכלנו אפילו יותר לעומק, בתוך הכרומוזום, וראינו שהוא מכיל מולקולה ארוכה של חומצה דאוקסיריבונוקלאית - DNA.

ואז הנחנו (ובהמשך הוכחנו) שמולקולת ה-DNA היא הנושאת את המידע הגנטי. ואז הם הבינו שגנים מקודדים במולקולת ה-DNA הזו בצורה של טקסט מסוים, שהם יחידות תורשתיות אינפורמטיביות. למדנו ממה הם עשויים וכיצד הם יכולים לקודד עבור חלבונים שונים.

ואז נולד המדע הזה. כלומר, גנטיקה היא תורשה של תכונות מסוימות בסדרה של דורות.

- מהי אפיגנטיקה? ואיך הגענו למסקנה שגנטיקה לבדה לא מספיקה לנו כדי להבין את מבנה הטבע?

טיפסנו לתוך התא והבנו שגנים קשורים למולקולת DNA, שכחלק מהכרומוזומים, נכנסת לתאים מתחלקים ועוברת בתורשה. אבל אחרי הכל, אדם מופיע רק מתא אחד, שבו יש 46 כרומוזומים.

הזיגוטה מתחילה להתחלק, ולאחר תשעה חודשים מופיע לפתע אדם שלם, שבו נמצאים אותם כרומוזומים. יתרה מכך, הם נמצאים בכל תא, מתוכם יש כ-10 בגופו של מבוגר.¹⁴… ולכרומוזומים האלה יש את אותם גנים שהיו בתא המקורי.

כלומר, לתא המקורי - הזיגוטה - היה מראה מסוים, הצליח להתחלק לשני תאים, ואז עשה זאת עוד כמה פעמים, ואז המראה שלו השתנה. מבוגר הוא אורגניזם רב תאי המורכב ממספר רב של תאים. אלה האחרונים מאורגנים בקהילות שאנו מכנים בדים. והם, בתורם, יוצרים איברים, שלכל אחד מהם יש קבוצה של פונקציות בודדות.

גם התאים בקהילות אלו שונים ומבצעים משימות שונות. לדוגמה, תאי דם שונים באופן מהותי מתאי שיער, עור או כבד. והם כל הזמן מתחלקים - למשל בגלל השפעת סביבה אגרסיבית או בגלל שלגוף פשוט יש צורך בחידוש רקמות. לדוגמה, בכל חיינו אנו מאבדים 300 ק ג של אפידרמיס - העור שלנו פשוט מתמוטט.

ובמהלך התיקון, תאי המעי ממשיכים להיות תאי המעי. ותאי עור הם תאי עור.

התאים היוצרים את זקיק השערה ומביאים לצמיחת שיער אינם הופכים לפתע לפצע ראש מדמם. התא לא יכול להשתגע ולומר, "עכשיו אני דם".

אבל המידע הגנטי בהם עדיין זהה לזה של התא המקורי - הזיגוטה. כלומר, כולם זהים מבחינה גנטית, אבל הם נראים שונים ומבצעים פונקציות שונות.והמגוון הזה שלהם עובר בתורשה גם באורגניזם בוגר.

סוג זה של תורשה, על-גנטית, שנמצא מעל הגנטיקה או מחוצה לה, הוא שנקרא אפיגנטיקה. הקידומת "epi" פירושה "בחוץ, למעלה, יותר".

איך נראים המנגנונים האפיגנטיים?

ישנם סוגים שונים של מנגנונים אפיגנטיים – אדבר על שניים עיקריים. אבל יש אחרים, לא פחות חשובים.

הראשון הוא תקן ההורשה של אריזת כרומוזומים במהלך חלוקת התא.

הוא מספק קריאה של קטעים מסוימים של טקסט גנטי המורכב מרצפי נוקלאוטידים המקודדים בארבע אותיות. ובכל תא יש גדיל של שני מטר של DNA המורכב מהאותיות האלה. אבל הבעיה היא שקשה להתמודד עם זה.

קח חוט דק רגיל של שני מטר, מקומט למעין מבנה. לא סביר שנבין היכן נמצא איזה שבר. אתה יכול לפתור את זה כך: לכרוך את החוט על סלילים, ולהניח אותם זה על גבי זה בחללים. לפיכך, החוט הארוך הזה יהפוך לדחוס, ונדע בבירור איזה שבר שלו נמצא על איזה סליל.

זהו העיקרון של אריזת טקסט גנטי בכרומוזומים.

ואם אנחנו צריכים לקבל גישה לטקסט הגנטי הרצוי, אנחנו יכולים פשוט לפרוק מעט את הסליל. החוט עצמו לא משתנה. אבל הוא פצע ומונח בצורה כזו שנותנת לתא מיוחד גישה למידע גנטי מסוים, שנמצא, באופן קונבנציונלי, על פני הסליל.

אם התא מבצע את תפקיד הדם, אז הנחת החוט והסלילים תהיה זהה. וגם, למשל, עבור תאי כבד, שמבצעים תפקיד שונה לחלוטין, הסגנון ישתנה. וכל זה יעבור בירושה במספר חלוקות תאים.

מנגנון אפיגנטי נוסף שנחקר היטב שהכי מדובר עליו הוא מתילציה של DNA. כפי שאמרתי, DNA הוא רצף פולימרי ארוך, באורך של כשני מטרים, שבו חוזרים על עצמם ארבעה נוקלאוטידים בשילובים שונים. והרצף השונה שלהם קובע גן שיכול לקודד חלבון כלשהו.

זהו קטע משמעותי של טקסט גנטי. ומתוך עבודתם של מספר גנים נוצר תפקוד התא. לדוגמה, אתה יכול לקחת חוט צמר - הרבה שערות מציצים ממנו. ובמקומות אלו ממוקמות קבוצות המתיל. קבוצת המתיל הבולטת אינה מאפשרת לאנזימי סינתזה להיצמד, וזה גם הופך את אזור ה-DNA הזה לפחות קריא.

בואו ניקח את המשפט "אי אפשר לרחם על הביצוע". יש לנו שלוש מילים - ובהתאם לסידור הפסיקים ביניהן, המשמעות תשתנה. כך גם בטקסט הגנטי, רק במקום מילים - גנים. ואחת הדרכים להבין את המשמעות שלהם היא לגלגל אותם בצורה מסוימת על סליל או למקם קבוצות מתיל במקומות הנכונים. לדוגמה, אם "ביצוע" נמצא בתוך הסלילים, ו"סליחה" נמצא בחוץ, אז התא יוכל להשתמש רק במשמעות של "רחם".

ואם החוט כרוך אחרת והמילה "להוציא" למעלה, אז תהיה הוצאה להורג. התא יקרא מידע זה וישמיד את עצמו.

לתא יש תוכניות כאלה של הרס עצמי, והן חשובות ביותר לכל החיים.

ישנם גם מספר מנגנונים אפיגנטיים, אך המשמעות הכללית שלהם היא הצבת סימני פיסוק לקריאה נכונה של הטקסט הגנטי. כלומר, רצף ה-DNA, הטקסט הגנטי עצמו, נשאר זהה. אבל שינויים כימיים נוספים יופיעו ב-DNA, שיצרו סימן תחביר מבלי לשנות את הנוקלאוטידים. לזו האחרונה תהיה פשוט קבוצת מתיל שונה במקצת, שכתוצאה מהגיאומטריה שתתקבל, תבלוט לצד החוט.

כתוצאה מכך, מתעורר סימן פיסוק: "אי אפשר להוציא אותך להורג, (אנחנו מגמגמים, כי יש כאן קבוצת מתיל) כדי לרחם". אז הופיעה משמעות נוספת של אותו טקסט גנטי.

השורה התחתונה היא כזו.תורשה אפיגנטית היא סוג של ירושה שאינה קשורה לרצף של הטקסט הגנטי.

אם מדברים בצורה גסה, האם האפיגנטיקה היא מבנה-על על פני הגנטיקה?

זה לא באמת מבנה-על. גנטיקה היא בסיס מוצק, מכיוון שה-DNA של אורגניזם אינו משתנה. אבל תא לא יכול להתקיים כמו אבן. החיים חייבים להסתגל לסביבתם. לכן, אפיגנטיקה היא ממשק בין קוד גנטי (גנום) נוקשה וחד משמעי לבין הסביבה החיצונית.

זה מאפשר לגנום התורשתי ללא שינוי להסתגל לסביבה החיצונית. יתרה מכך, האחרון הוא לא רק מה שמקיף את גופנו, אלא גם כל תא שכן לתא אחר בתוכנו.

האם יש דוגמה להשפעה אפיגנטית בטבע? איך זה נראה בפועל?

יש שורה של עכברים - אגוטי. הם מאופיינים בצבע מעיל אדמדם-ורוד חיוור. וגם בעלי החיים האלה מאוד אומללים: מלידה הם מתחילים לחלות בסוכרת, יש להם סיכון מוגבר להשמנה, הם מפתחים מחלות אונקולוגיות מוקדם, והם לא חיים זמן רב. זאת בשל העובדה שאלמנט גנטי מסוים שולב באזור הגן "אגוטי" ויצר פנוטיפ כזה.

ובתחילת שנות ה-2000, המדען האמריקאי רנדי גירטל הקים ניסוי מעניין בקו זה של עכברים. הוא החל להאכיל אותם במזון צמחי העשיר בקבוצות מתיל, כלומר חומצה פולית וויטמינים מקבוצת B.

כתוצאה מכך, הצאצאים של עכברים שגדלו בתזונה עשירה בוויטמינים מסוימים, הפרווה הפכה ללבן. ומשקלם חזר לקדמותו, הם הפסיקו לסבול מסוכרת ומתו מוקדם מסרטן.

ומה הייתה ההחלמה שלהם? העובדה שהייתה היפר-מתילציה של הגן agouti, שהובילה להופעתו של פנוטיפ שלילי בהוריהם. התברר שניתן לתקן זאת על ידי שינוי הסביבה החיצונית.

ואם צאצאים עתידיים יתמכו באותה תזונה, הם יישארו אותו לבנים, שמחים ובריאים.

כפי שאמר רנדי גירטל, זו דוגמה לכך שהגנים שלנו אינם גורל ואנחנו יכולים איכשהו לשלוט בהם. אבל כמה זו עדיין שאלה גדולה. במיוחד כשמדובר באדם.

האם יש דוגמאות להשפעה אפיגנטית כזו של הסביבה על בני אדם?

אחת הדוגמאות המפורסמות ביותר היא הרעב בהולנד בשנים 1944-1945. אלו היו הימים האחרונים של הכיבוש הפשיסטי. אחר כך ניתקה גרמניה את כל דרכי משלוח המזון למשך חודש, ועשרות אלפי הולנדים מתו מרעב. אבל החיים נמשכו - כמה אנשים עדיין נולדו בתקופה ההיא.

וכולם סבלו מהשמנה, היו להם נטייה להשמנה, סוכרת ותוחלת חיים מופחתת. היו להם שינויים אפיגנטיים דומים מאוד. כלומר, עבודת הגנים שלהם הושפעה מתנאים חיצוניים, כלומר, הרעבה לטווח קצר אצל ההורים.

אילו גורמים חיצוניים נוספים יכולים להשפיע על האפיגנום שלנו בצורה כזו?

כן, הכל משפיע: חתיכת לחם שנאכלה או פרוסת תפוז, סיגריה מעושנת ויין. איך זה עובד זה עניין אחר.

זה פשוט עם עכברים. במיוחד כאשר המוטציות שלהם ידועות. הרבה יותר קשה ללמוד אנשים, ונתוני המחקר פחות אמינים. אבל עדיין יש כמה מחקרי מתאם.

למשל, היה מחקר שבדק מתילציה של DNA ב-40 נכדים של קורבנות השואה. ומדענים בקוד הגנטי שלהם זיהו אזורים שונים המתואמים עם גנים האחראים למצבי לחץ.

אבל שוב, זה מתאם על מדגם קטן מאוד, לא ניסוי מבוקר, שבו עשינו משהו וקיבלנו תוצאות מסוימות. עם זאת, זה מראה שוב: כל מה שקורה לנו משפיע עלינו.

ואם אתה דואג לעצמך, במיוחד כשאתה צעיר, אתה יכול למזער את ההשפעות השליליות של הסביבה החיצונית.

כשהגוף מתחיל לדעוך, זה מתברר גרוע יותר.אמנם יש פרסום אחד שבו כתוב שזה אפשרי, ובמקרה הזה, אנחנו יכולים לעשות משהו בנידון.

האם השינוי באורח החיים של האדם ישפיע עליו ועל צאצאיו?

כן, ויש הרבה הוכחות לכך. זה כולנו. העובדה שיש שבעה מיליארד מאיתנו היא הוכחה. לדוגמה, תוחלת החיים של בני אדם ומספריה עלו ב-50% במהלך 40 השנים האחרונות, בשל העובדה שהמזון הפך לנגיש יותר באופן כללי. אלו הם גורמים אפיגנטיים.

קודם הזכרת את ההשלכות השליליות של השואה והרעב בהולנד. ומה משפיע לטובה על האפיגנום? העצה הסטנדרטית היא לאזן את התזונה, להפסיק עם אלכוהול וכדומה? או שיש משהו אחר?

אני לא יודע. מה המשמעות של חוסר איזון תזונתי? מי המציא תזונה מאוזנת? מה שממלא כרגע תפקיד שלילי באפיגנטיקה הוא עודף תזונה. אנחנו אוכלים יותר מדי ומשמינים. במקרה זה, אנו זורקים 50% מהמזון לפח. זו בעיה גדולה. ואיזון תזונתי הוא מאפיין סחר בלבד. זה ברווז מסחרי.

הארכת חיים, טיפול ועתיד האנושות

האם נוכל להשתמש באפיגנטיקה כדי לחזות את עתידו של אדם?

אנחנו לא יכולים לדבר על העתיד, כי אנחנו גם לא יודעים את ההווה. ולחזות זהה לניחוש על המים. אפילו לא על שטחי הקפה.

לכל אחד יש את האפיגנטיקה שלו. אבל אם אנחנו מדברים, למשל, על תוחלת חיים, אז יש דפוסים כלליים. אני מדגיש - להיום. כי בהתחלה חשבנו שהתכונות התורשתיות קבורות באפונה, אחר כך בכרומוזומים, ובסוף - ב-DNA. התברר שאחרי הכל, לא ממש ב-DNA, אלא דווקא בכרומוזומים. ועכשיו אנחנו אפילו מתחילים לומר שברמה של אורגניזם רב-תאי, תוך התחשבות באפיגנטיקה, הסימנים כבר קבורים באפונה.

הידע מתעדכן כל הזמן.

היום יש דבר כזה שעון אפיגנטי. כלומר, חישבנו את הגיל הביולוגי הממוצע של אדם. אבל הם עשו זאת עבורנו היום, בעקבות המודל של אנשים מודרניים.

אם ניקח את האדם של אתמול - זה שחי לפני 100-200 שנה - מבחינתו השעון האפיגנטי הזה עשוי להתברר כשונה לחלוטין. אבל אנחנו לא יודעים איזה סוג, כי האנשים האלה כבר לא שם. אז זה לא דבר אוניברסלי, ובעזרת השעון הזה אנחנו לא יכולים לחשב איך יהיה האדם של העתיד.

דברים חזויים כאלה הם מעניינים, משעשעים וכמובן הכרחיים, שכן היום הם נותנים ביד מכשיר - מנוף, כמו בארכימדס. אבל עדיין אין נקודת משען. ועכשיו אנחנו קוצצים ימינה ושמאלה במנוף, מנסים להבין מה אפשר ללמוד מכל זה.

מהי תוחלת החיים של אדם לפי מתילציה של DNA? ומה זה אומר עלינו?

מבחינתנו זה רק אומר שהגיל הביולוגי המקסימלי שהטבע נתן לנו היום הוא כ-40 שנה. והגיל האמיתי, שהוא יצרני לטבע, הוא אפילו פחות. למה? כי הדבר הכי חשוב לחיים הוא המוות. אם האורגניזם לא יפנה מקום, טריטוריה ואזור מזון לגרסה גנטית חדשה, אז במוקדם או במאוחר זה יוביל להתנוונות המין.

ואנחנו, החברה, פולשים למנגנונים הטבעיים האלה.

ולאחר שקיבלנו נתונים כאלה כעת, בעוד כמה דורות נוכל לערוך מחקר חדש. ובוודאי נראה שהגיל הביולוגי שלנו יגדל מ-40 ל-50 או אפילו 60. כי אנחנו בעצמנו יוצרים תנאים אפיגנטיים חדשים - כפי שעשה רנדי גירטל עם עכברים. הפרווה שלנו מלבינה.

אבל אתה עדיין צריך להבין שיש מגבלות פיזיולוגיות גרידא. התאים שלנו מלאים בזבל. ובמהלך החיים, לא רק אפיגנטי, אלא גם שינויים גנטיים מצטברים בגנום, שמובילים להופעת מחלות עם הגיל.

לכן, הגיע הזמן להציג פרמטר חשוב כל כך כמו האורך הממוצע של חיים בריאים. כי לא בריא יכול להיות ארוך.עבור חלק, זה מתחיל די מוקדם, אבל על סמים האנשים האלה יכולים לחיות עד 80 שנה.

חלק מהמעשנים חיים 100 שנים, ואנשים שמנהלים אורח חיים בריא יכולים למות בגיל 30 או לחלות במחלה קשה. האם זו רק הגרלה או שהכל על גנטיקה או אפיגנטיקה?

בטח שמעתם את הבדיחה שלשיכורים יש תמיד מזל. הם יכולים ליפול אפילו מהקומה העשרים ולא להישבר. כמובן, זה יכול להיות. אבל אנחנו למדים על המקרה הזה רק מאותם שיכורים ששרדו. רובם כן קורסים. כך זה עם עישון.

אכן, ישנם אנשים הנוטים יותר לחלות, למשל, סוכרת עקב צריכת סוכר. חברה שלי מורה כבר 90 שנה, והיא אוכלת סוכר בכפיות, ובדיקות הדם שלה תקינות. אבל החלטתי לוותר על ממתקים, כי רמת הסוכר בדם שלי התחילה לעלות.

כל פרט הוא שונה. לשם כך דרושה גנטיקה – בסיס איתן שמחזיק כל החיים בצורה של DNA. ואפיגנטיקה, שמאפשרת לבסיס הגנטי הפשוט הזה להסתגל לסביבתו.

עבור חלק, הבסיס הגנטי הזה הוא כזה שבתחילה הם מתוכנתים להיות רגישים יותר למשהו. אחרים יציבים יותר. יתכן שאפיגנטיקה קשורה לזה.

האם האפיגנטיקה יכולה לעזור לנו ליצור תרופות? למשל, מדיכאון או אלכוהוליזם?

אני לא ממש מבין איך. היה אירוע שהשפיע על מאות אלפי אנשים. הם לקחו כמה עשרות אלפי אנשים, ניתחו וגילו שאחרי זה, בהסתברות מתמטית מסוימת, יש להם משהו, משהו שאין להם.

זה רק סטטיסטיקה. המחקר של היום אינו שחור ולבן.

כן, אנחנו מוצאים דברים מעניינים. לדוגמה, יש לנו קבוצות מתיל גבוהות הפזורות ברחבי הגנום. אז מה? אנחנו הרי לא מדברים על עכבר, את הגן הבעייתי היחיד שאנחנו יודעים עליו מראש.

לכן, היום אנחנו לא יכולים לדבר על יצירת כלי להשפעה ממוקדת על אפיגנטיקה. כי זה אפילו יותר מגוון מגנטיקה. עם זאת, כדי להשפיע על תהליכים פתולוגיים, למשל, תהליכי גידול, נחקרות כיום מספר תרופות טיפוליות המשפיעות על האפיגנטיקה.

האם יש הישגים אפיגנטיים שכבר נמצאים בשימוש בפועל?

אנחנו יכולים לקחת את תא הגוף שלך, כמו עור או דם, וליצור ממנו תא זיגוטה. ומזה קבל אותך בעצמך. ואז יש שיבוט של בעלי חיים - אחרי הכל, זה שינוי באפיגנטיקה עם גנטיקה ללא שינוי.

איזו עצה תוכל לתת לקוראי Lifehacker בתור אפיגנטיקאי?

חי להנאתך. אתה אוהב לאכול רק ירקות - תאכל רק אותם. אם אתה רוצה בשר, תאכל אותו. העיקר שזה מרגיע ונותן לך תקווה שאתה עושה הכל נכון. אתה צריך לחיות בהרמוניה עם עצמך. זה אומר שאתה צריך שיהיה לך עולם אפיגנטי אישי משלך ולשלוט בו היטב.