מה אנחנו יודעים על התרופה הרוסית הראשונה לקורונה

2024 מְחַבֵּר: Malcolm Clapton | [email protected]. שונה לאחרונה: 2023-12-17 03:56

טבליות אביבוויר מתוכננות להיות מועברות לבתי החולים בחודש יוני.

התרופה הרוסית הראשונה למחלת הקורונה, אביפאביר, קיבלה אישור ממשרד הבריאות. מפתחת התרופה מבטיחה שתשלח את המנות הראשונות של התרופה שלה לבתי חולים ב-11 ביוני. אנו מבינים מאיפה הגיעו הגלולות הצהובות הללו, על איזה עיקרון התרופה פועלת, אילו ניסויים קליניים היא כבר עברה, והאם ניתן לומר בוודאות שיש לנו תרופה ל-COVID-19.

מאיפה זה בא

אביפאביר הוא שם מסחרי לתרופה רוסית שפותחה על ידי הקרן הרוסית להשקעות ישירות (RDIF) וקבוצת החברות ChemRar. עם זאת, החומר הפעיל של התרופה לא הומצא ברוסיה.

השם הבינלאומי הלא-קנייני שלו הוא favipiravir. הוא פותח על ידי עובדים של חברת Toyama Chemical היפנית, חברה בת של תאגיד התרופות FUJIFILM.

על פי המבנה הכימי שלו, favipiravir הוא נגזרת של 6 - fluoro - 3 - oxo - 3, 4 - dihydropyrazine - 2 - חומצה קרבוקסילית, או pyrazinecarboxamide. במהלך סקר של ספרייה כימית גילו עובדי טויאמה שלחומר זה עשויה להיות פעילות נגד נגיף השפעת: ברגע שהוא חודר לתאים הנגועים בנגיף, פאביפיראוויר הופך לצורה מופעלת המעכבת את פעילותו של אנזים ויראלי חשוב, RNA- RNA פולימראז תלוי.

אם RNA פולימראז כבוי, נגיפי השפעת מאבדים את יכולתם להדפיס את החומר הגנטי שלהם, RNA, בתאים נגועים. כתוצאה מכך נפסק ייצור הנגיף שכבר חדר לתאים. זהו הייחוד של התרופה – בדרך כלל תרופות אנטי-ויראליות יכולות רק למנוע כניסת וירוסים לתאים.

RNA-פולימראז תלוי RNA קיים לא רק בנגיפי שפעת, אלא גם בכל נגיפי ה-RNA. יתרה מכך, התחום הקטליטי של RNA פולימראז - זהו שמו של החלק של המולקולה, שבזכותו האנזים יכול לעבוד באופן עקרוני - בנוי באופן זהה בכל נגיפי ה-RNA. ומכיוון ש-favipiravir נקשר בדיוק לתחום הקטליטי של RNA פולימראז, ליפנים הייתה סיבה לשקול את החומר הזה כחומר אנטי-ויראלי רחב-ספקטרום.

עובדי טויאמה רשמו את favipiravir תחת השם המסחרי אביגן והחלו לחקור את פעילות התרופה המבטיחה על נגיפי RNA, החל מנגיפי שפעת A ו-B ועד אבולה. התוצאות היו מעורבות. למשל, במקרה של נגיף האבולה, התברר שהתרופה פעלה בקופים, אך כשהיא מיושמת בבני אדם, התוצאה לא הייתה מרשימה במיוחד. מצד אחד, שיעור התמותה ב-73 חולים מגינאה שקיבלו favipiravir היה נמוך יותר מאשר בחולים שנוסו באמצעים אחרים. מצד שני, ההבדל לא היה כל כך גדול - 42.5 אחוזים לעומת 57.8 אחוזים - כך שלא ניתן להבטיח שלא מדובר רק בחפץ ספירה אקראי בשל העובדה שמדגם החולים היה קטן מאוד. עם זאת, ממשלת גינאה אישרה תרופה זו כטיפול הסטנדרטי לנגיף האבולה.

במולדת התרופה, ביפן, אביגן הצליח רק ב-2014 - ורק נגד זנים חדשים של נגיף השפעת. אביגן לא שימש נגד שפעת עונתית.

יתרה מכך, התרופה אושרה לא רק נגד השפעת ה"חדשה", אלא אך ורק למצבים שבהם התרופות האנטי-ויראליות הקיימות לא היו יעילות - כלומר כמוצא אחרון. במשך שש שנים מרגע האישור, מצב כזה לא נוצר אפילו פעם אחת, כך שבהקשר של מגיפת שפעת אמיתית, לא נעשה שימוש בתרופה מעולם.

סקירה של 29 ניסויים קליניים (4,299 משתתפים), שישה מהם היו ניסויי שלב 2 ו-3 (כבר העריכו את יעילות התרופה), מצאה ש-favipiravir "מפגין פרופיל בטיחות חיובי", עם 0.4 אחוזים של תופעות לוואי חמורות. עם זאת, עדיין נותרו בעיות בבטיחות התרופה.

חוקרים יפנים שחקרו את סיכויי השימוש בתרופה לשפעת חמורה הדגישו כי אביגן אסור בנשים הרות: לתרופה היו השפעות טרטוגניות ועובריות על בעלי חיים. בעיות אפשריות נוספות כוללות ירידה בתיאבון, בחילות, הקאות, עלייה בריכוז חומצת השתן בדם (היפראוריצמיה) ונזק לכבד.

Favipiravir ו-COVID-19

במרץ 2020, ג'אנג שינמין, מנהל המרכז הלאומי לפיתוח ביוטכנולוגיה, שהוא חלק ממשרד הבריאות הסיני, אמר ש-favipiravir הראה יעילות קלינית טובה נגד מחלת הקורונה החדשה (COVID-19). על פי לפחות מחקר אחד פתוח ולא אקראי, 35 חולים סינים עם מחלת נגיף הקורונה שקיבלו favipiravir (המחקר לא ציין באיזו תרופה מדובר - אביגן המקורי או תרופה סינית עם אותו חומר פעיל) החלימו מהר יותר וסבלו. פחות מסיבוכים מ-45 חולים שטופלו בתרופות אחרות (lopinavir ו-ritonavir).

יעילות התרופה נגד COVID-19 מוערכת כעת בניסויים קליניים ביפן. ב-9 באפריל, FUJIFILM הודיעה על תחילת השלב השני של הניסויים הקליניים של אביגן, שיתקיים בארצות הברית, שיכלול 50 חולים עם מחלת הקורונה. על פי כמה נתונים זרים, באפריל-מאי, Favipiravir נבדק ב-16 ניסויים קליניים נוספים, אך אין ניסוי קליני אחד שהושלם שיראה כי Favipiravir או Avigan יעילים נגד מחלת הקורונה.

סם רוסי

כל תרופה מורכבת מחומר פעיל ומחומר מילוי (צורת מינון מוגמרת). התרופה האנטי-ויראלית הרוסית מכילה את אותו חומר פעיל כמו התרופה היפנית - כלומר 200 מיליגרם של favipiravir לטבליה. כמו בשיחה עם "N + 1" שציין נציג קרן ההשקעות הישירה הרוסית Arseniy Palagin, חומר המילוי של התרופה הרוסית הוא שלו. ההוראות אומרות כי חומרי העזר כוללים תאית מיקרו-גבישית, נתרן קרוסקרמלוז, דו-תחמוצת סיליקון קולואידית, מגנזיום סטארט ופובידון K-30. תקופת ההגנה על הפטנט של אביגן היפנית המקורית פג ב-2019, כך שהתרופה יכולה להיחשב כגנרי המיוצר כחוק.

גם הניסויים הקליניים הרוסים של אביפאביר עדיין לא הסתיימו. השלים רק את השלב הראשון והשני של מחקר אקראי רב-מרכזי, מאשר את בן השיח "N + 1" מה-RDIF. בשלב הראשון השתתפו 60 אנשים - 20 מהם נכללו בקבוצת הביקורת, שטופלה בשיטות סטנדרטיות. נתונים על הרכב הגיל וחומרת מצבם של הנבדקים לא נחשפו.

הנה מה שהמפתחים עצמם מדווחים על תוצאות הבדיקות הללו:

• תופעות לוואי חדשות בנוסף לאלו שהיפנים רשמו לפני שנים רבות, הם לא חשפו;
• לאחר ארבעה ימי טיפול, 65 אחוז מהאנשים בקבוצת הניסוי נבדקו שלילי לקורונה (בקבוצת הביקורת, מקרים כאלה היו כ-30 אחוזים);
• לאחר שלושה ימים, 68 אחוז מהאנשים מקבוצת הניסוי חזרו לטמפרטורה רגילה (בביקורת זה קרה ביום השישי).

משרד הבריאות אישר את תחילת השלב השלישי של ניסויי אביפאביר ב-1 במאי 2020. בשלב זה, לפי הנתונים באתר מרשם התרופות הממלכתי, יצטרכו לקחת חלק בסך הכל 390 איש.אותם נתונים מראים ש-favipiravir נבדק על ידי שתי חברות רוסיות נוספות: Drugs Technology (חלק מקבוצת R-Pharm) ו-Promomed. שתי החברות החלו בבדיקות בסוף מאי.

למרות שהניסויים לא הושלמו וידועים רק נתונים חלקיים על היעילות, משרד הבריאות התיר את רישום התרופה לפני המועד - על פי הנוהל המואץ שננקט על פי צו ממשלת RF מיום 3 באפריל 2020 מס' 441 גזירה זו קובעת כי "הפחתת היקף הבחינות" מותרת "בתנאי איום הופעת חירום וביטולו".

אז היצרן כבר מבטיח להביא את מנות הטבליות הראשונות לבתי החולים עד סוף השבוע הבא.

בהוראות התרופה נכתב כי היא "הוכנה על בסיס כמות מוגבלת של נתונים קליניים על השימוש בתרופה והיא תתווסף ככל שיהיו נתונים חדשים". עם זאת, התוויות נגד כבר זוהו. כמו במקרה של אביגן היפנית, מדובר בתכנון הריון, הריון ותקופת ההנקה – גם הגנרי הוא בעל פוטנציאל טרטוגני. חולים עם גאוט והיפר-אוריצמיה צריכים להשתמש בתרופה בזהירות. בנוסף, רשימת התוויות נגד לתרופה הגנרית הרוסית נוספה על ידי רגישות יתר לחומר הפעיל, גיל עד 18 שנים, אי ספיקת כבד וכליות חמורה.

התרופה לא תועבר לבתי מרקחת: על פי ההוראות, ניתן להשתמש בתרופה רק בבתי חולים.

מהי השורה התחתונה

Avifavir היא תרופה גנרית של Favipiravir, בעלת מנגנון פעולה מובהק והיא עוברת ניסויים קליניים ברוסיה ומחוצה לה.

תוצאות ניסויי ביניים קליניים מראות שהתרופה מבטיחה: ניתן היה לקבוע את ההשפעה הטיפולית, לפי הצהרות המפתחים, על אותן דגימות קטנות שהצליחו לבדוק אותה. אבל עד שהניסויים הקליניים לא יסתיימו ותוצאותיהם יפורסמו בכתבי עת בינלאומיים שנבדקו עמיתים, לא נוכל להיות בטוחים לחלוטין שאביפאביר באמת עוזר נגד מחלת הקורונה. שירות העיתונות של ChemRar, מפתחת התרופה, לא ענה על שאלות N+1 בזמן פרסום הטקסט הזה.

כעת אין לנו תרופות שיפעלו בכוונה וביעילות נגד נגיף ה-SARS - CoV - 2. כל המועמדים לתואר זה כעת הם חומרים ידועים לפני הופעת נגיף הקורונה החדש, אשר בניסויים קליניים (שרק החלו) הראו בעקביות איזושהי השפעה חיובית עם מספר מגבלות. יש שניים מהם כרגע.

הראשון הוא Remdesivir, שעלה לעמודים הראשונים במאי, תרופה שעוד לפני מגיפת ה-COVID-19 נועדה לטפל בזיהום נוסף בקורונה, תסמונת הנשימה המזרח התיכון (MERS). הרגולטור האמריקאי אישר את השימוש הקליני ב- Remdesivir מבלי להמתין לסיום הרשמי של ניסויי התרופות - נוכחות של השפעה יציבה בנתוני מחקר ראשוניים שכנעה גורמים רפואיים. מצב זה הושווה לרישום מוקדם של AZT, התרופה הראשונה ל-HIV.

יחד עם זאת, רמדסיביר מעולם לא טענה למעמד של "כדור כסף": בדיקות מראות שאנשים עם תסמינים חמורים - הזקוקים לאוורור מלאכותי של הריאות, זה לא יכול לעזור, ולבעלי תסמינים קלים יותר, זה מקצר את הזמן של מחלה בארבעה ימים. השפעות רבות אחרות - למשל הפחתה בתמותה של המחלה בהשוואה לתרופות אחרות - לא הוצגו עם מובהקות סטטיסטית בניסויים אלו. המדגם של ניסויי Remdesivir, שדווח בסוף מאי על ידי New England Journal of Medicine, היה 1,059 אנשים.

אלנה ורביצקאיה ראש המחלקה לסטטיסטיקה ביו-רפואית של האוניברסיטה הרפואית הממלכתית של סנט פטרבורג על שם האקדמיה I. P. פבלוב.

60 נושאים - זה הרבה או מעט?

מספר הנבדקים הנדרשים לבדיקת יעילות התרופה מחושב באמצעות נוסחאות מיוחדות הלוקחות בחשבון משתנים רבים: למשל, מאפייני האינדיקטורים שאמורים להילקח בחשבון, התפשטותם, רמת החריגה מהמדד. אינדיקטורים של קבוצת הביקורת, אשר ייחשבו למשמעותיים מבחינה קלינית.

מוקצים מדדים שיילקחו בחשבון במהלך המבחנים. העיקרי שבהם הוא, ככלל, תמותה. במקרה של זיהומים בדרכי הנשימה משתמשים במדדים אינטגרליים, הלוקחים בחשבון למשל את מספר הימים עם חום, זמן הטיפול הנמרץ או הטיפול הנמרץ, על אוורור מכני ושיעול. כולן מומרות לנקודות לפי נוסחה מסוימת, ולאחר מכן משווים את הנקודות של קבוצת הניסוי לנקודות של קבוצת הביקורת.

עבור מחקר מסוים, 20 נבדקים יספיקו. לחלקם 2,000 לא מספיקים.

ניתן לבצע ניסויים פיילוטים בקבוצות קטנות לפני ניסויים קליניים. זה לא נדיר שמצב שבו השפעה שנמצאה על קבוצה של כמה עשרות אנשים "נשחקת" לאחר מכן בקבוצות גדולות.

Favipiravir, כמו Remdesivir, לא פותח במקור כתרופה ספציפית נגד נגיף הקורונה החדש. התרופה לפני שנים רבות - עד כדי כך שהפטנט עליה כבר פג - הותאמה לטיפול בשפעת (נגיפים חדשים למהדרין, לא מחלות עונתיות) ונבדקה נגד נגיפי אבולה וזיקה.

כן, נראה שחוקרים רוסים הצליחו לתפוס את ההשפעה של השימוש בו בטיפול ב-COVID-19 - אבל עד כה על מדגם קטן של 60 אנשים, אין מידע מפורט על שיטות הבחירה וההרכב שלהם.

אז נראה שיש לנו גלולות. וכדי לוודא שזו באמת תרופה, תצטרכו לחכות עוד קצת.

נגיף קורונה. מספר הנדבקים:

243 093 598

בעולם

8 131 164

ברוסיה צפה במפה